癌症免疫療法已在治療多種癌症和提高患者生存率方面取得了巨大的成功。盡管如此，只有少數患有特定癌症類型的患者可以從當前的免疫療法，如免疫檢查點阻滯劑（immune checkpoint blockers, ICB）中受益²。特別要指出的是，患者對免疫療法的反應和生存率與腫瘤微環境（TME）密切相關。 CD8⁺ T細胞高度浸潤的、免疫學上的 “熱腫瘤” 表現出對ICB免疫療法的最佳反應。相反，患有 “冷腫瘤” 的患者──其特征是腫瘤中只有極少的CD8⁺ T細胞浸潤──無法從ICB免疫療法中受益，這提示我們迫切需要找到新的方法來將 “冷腫瘤” 轉化爲 “熱腫瘤” 從而增強患者對免疫療法的響應性。

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院放射科孫繼紅團隊近期在Science Advances（IF=13.166）在線發表了題爲”Nanoparticle-enhanced chemo-immunotherapy to trigger robust antitumor immunity”（https://advances.sciencemag.org/content/6/35/eabc3646）的研究論文，闡述了基于化療藥物爲載體的腫瘤免疫激動劑納米藥物增強機體腫瘤免疫應答，促進腫瘤微環境(TME)中殺傷性免疫細胞浸潤，將“冷腫瘤”轉化爲“熱腫瘤”從而實現有效殺傷腫瘤的治療策略。

臨床前研究發現STING通路的激活與化學療法和免疫療法的效果相關，從而激發了將STING激動劑作爲單一療法或與免疫療法結合的聯合療法的臨床試驗。從結構上講，目前的STING激動劑由于極性高而無法順利通過細胞膜，因此它們向細胞質的轉運受到極大的限制。此外，由于缺乏特異的組織靶向性，大多數STING激動劑並不能用于系統性給藥，取而代之的是瘤內注射的方式，這使得STING激動劑並不適用于患者身體深部的、轉移性的和難治性的腫瘤。

該研究中，作者描述了一種新穎的策略：將化療藥物和DMXAA聯合起來，合成了名爲PS3D1 @ DMXAA的腫瘤微環境響應性三嵌段共聚物納米顆粒，它能夠通過靜脈給藥的方式將化學治療劑SN38（7-乙基-10-羟基喜樹堿）和STING激動劑DMXAA（5,6-二甲基黃嘌呤-4-乙酸）同時遞送到腫瘤中來調節TME。作者通過體外細胞實驗及小鼠腫瘤模袌D绑w內抑瘤實驗研究PS3D1@DMXAA增強小鼠腫瘤免疫及殺傷腫瘤的功能。

研究團隊合成了腫瘤微環境響應性PS3D1@DMXAA的三嵌段共聚物納米粒子，同時將化療藥物伊利替康的活性代謝産物SN38和STING激動劑DMXAA共輸送到腫瘤中（圖1）。

圖1.PS3D1@DMXAA納米藥物設計及優化方案

PS3D1@DMXAA能顯著提高DMXAA的胞內輸送。體外免疫細胞活化實驗證實PS3D1@DMXAA能有效增強樹突狀細胞（DC）及巨噬細胞活化，産生大量INFβ及CXCL10（圖2）。

圖2.PS3D1@DMXAA促進DMXAA的胞內轉運和免疫刺激能力

研究人員通過進一步小鼠體內荷瘤治療實驗證實，PS3D1@DMXAA治疗显著抑制黑色素瘤和小鼠原位结直肠癌（圖3）。最後，研究還發現PS3D1@DMXAA與經典免疫檢查點抑制劑藥物抗PD-1抗體聯合治療，相比于單一抗PD-1治疗，能显著延长黑色素瘤荷瘤小鼠的生存期（圖4）。

圖3.PS3D1@DMXAA納米藥物抑制小鼠原位結直腸癌

圖4.PS3D1@DMXAA納米藥物聯合抗PD-1療法延長黑色素瘤生存期 

作者的免疫機制研究結果表明，PS3D1 @ DMXAA通過一系列免疫相關事件放大了DMXAA的刺激活性並觸發了 “冷腫瘤” 向 “熱腫瘤” 的轉變：1）PS3D1@DMXAA誘導的腫瘤細胞死亡和DCs成熟； 2）PS3D1誘導趨化因子CCL4的分泌，從而趨化CD103⁺ DCs的腫瘤浸潤； 3）DMXAA誘導STING-I型IFN通路的激活，進一步增強CD103⁺ DCs的成熟及淋巴遷移；4）隨後驅動腫瘤相關抗原（TAA）特異性CD8⁺ T細胞的交叉活化； 5）由趨化因子CXCL9 / CXCL10誘導的TAA特異性CD8⁺ T细胞的腫瘤浸潤； 6）TAA特異性CD8⁺ T细胞促進肿瘤细胞的进一步死亡，并重新开启新一轮的抗肿瘤免疫反应，继续整个抗肿瘤的循环（圖5），這一結論強調了結合化學療法和免疫療法的抗腫瘤二合一納米顆粒的作用原理。總之，工程化納米系統不僅爲克服利用STING激動劑作为有希望的抗癌免疫疗法面临的障碍提供了范例，而且为合理的免疫疗法的联合方案提供了设计参考，这是癌症免疫疗法面临的十大挑战之一。

圖5.PS3D1@DMXAA纳米药物增强肿瘤免疫机制示意圖

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院放射科孫繼紅團隊的博士後梁靜靜、浙江大學化學工程與生物工程學院生物納米工程中心劉祥瑞副教授組的博士研究生王惠芳爲論文共同第一作者。浙江大學院附屬邵逸夫醫院放射科孫繼紅，浙江大學化學工程與生物工程學院生物納米工程中心劉祥瑞副教授及美國斯坦福大學程震教授爲論文的共同通訊作者。

研究工作得到了多項國家自然科學基金、國家重點研發計劃、浙江省重點研發計劃、中國博士後科學基金等項目資助。

參考文獻：

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