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李晓明教授团队在《Nature Medicine》发文揭示大麻治疗抑郁症新机制

发布日期:2019年01月15日 11:10:16 来源:李晓明教授团队
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最近,浙江大學醫學院李晓明教授团队在抑郁症研究方面取得重大突破。1月14日,國際醫學頂級期刊《自然-醫學》(Nature Medicine, 五年平均影响因子 33.409)刊發該團隊最新研究成果 “Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior”。该研究发现了一條參與抑郁症發病的新神經環路並揭示了大麻治療抑郁症的新機制。本課題主要由博士研究生沈晨傑,鄭迪,李可心等在李曉明教授的指導下完成。2014級博士研究生沈晨傑是論文的第一作者,李曉明教授是論文的通訊作者。該研究得到了浙江大學胡海岚教授、段樹民院士等的大力幫助。

抑郁症是一種最常見的精神疾病,嚴重困擾患者的生活和工作,給家庭和社會帶來沈重的負擔,目前我們對抑郁症的病理機制仍然知之甚少。臨床上對于抑郁症的診斷主要通過患者自述,並且,臨床針對抑郁症的治療藥物主要是通過提高腦內化學遞質的水平來達到抗抑郁的效果,起效很慢,而且只在20~30%左右的病人中起效。因此,研究抑郁症的發病機制對于其診斷和治療具有重要意義。

首先,他們發現了參與抑郁症發病的一條新的神經環路-杏仁核的膽囊收縮素陽性神經元投射到伏隔核的抑制性神經元,進一步發現在社會壓力應激導致的抑郁動物模型中,該環路的突觸活動顯著增強,利用光遺傳技術抑制這條神經環路的活動可以有效克服抑郁症狀。其次,他們發現大麻素受體在這條環路特異性表達,並且在抑郁動物模型中該環路上的大麻素受體表達顯著降低。敲降該環路上的大麻素受體也可以導致環路突觸活動增強和小鼠易感抑郁的表型。更重要的是,他們發現外源性地給予人工合成的大麻可以逆轉社會壓力導致的抑郁樣行爲。這些發現不僅揭示了大麻抗抑郁的分子和環路機制,推進了人們關于抑郁症發病機理的認識,並爲抑郁症的臨床診斷和治療提供了新的分子靶點。

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李曉明團隊成員從左到右爲:鄭迪,李春悅,李曉明教授,沈晨傑,付佳毓,余小丹

大腦“恐懼中心”杏仁核存在兩條感知“愉悅”和“厭惡”的神經環路

在长达五年的研究中, 浙江大学李晓明教授团队主要关注一个叫做杏仁核的脑区。杏仁核位于掌管情绪的边缘系统中,在大脑深处,因形状酷似杏仁而得名。杏仁核在在下至爬行动物,上至人类的大脑都存在,传统研究表明,杏仁核主要掌管我们的恐惧记忆。但是近些年来研究认为,杏仁核可能参与情绪的编码。

他們首先利用原位雜交等技術分析了杏仁核的基因圖譜,意外地發現一種名爲膽囊收縮素的肽類在杏仁核高表達。爲了研究這類膽囊收縮素陽性神經元在情緒編碼中的作用,他們采用一種名爲“實時位置條件偏好”的行爲範式,他們將小鼠放入一個可以自由穿梭的兩箱內,然後在一側箱子給予光遺傳刺激(即用光控制神經元活動)激活小鼠腦內杏仁核的膽囊收縮素肽類神經元。課題組在觀察小鼠行爲的時候,有趣的事情發生了。他們發現,小鼠一旦進入光刺激區域時,幾秒後,它就會快速逃回另一側。久而久之,小鼠就不願到光刺激區域探索。這就說明,光激活杏仁核的膽囊收縮素神經元帶給了小鼠“厭惡”的情緒體驗。相反,課題組發現,如果利用光遺傳同樣地激活杏仁核不表達膽囊收縮素的神經元,小鼠會表現出對光照區域的“喜愛”,這就說明這些杏仁核膽囊收縮素陽性和陰性神經元編碼了“厭惡”和“愉悅”兩種截然相反的情緒體驗。

进一步研究发现,这两群杏仁核神经元除了基因表达的差异,它们在神经环路投射上也存在很大的区别。虽然这两群杏仁核神经元都投射到一个叫做伏隔核的下游核团,但是胆囊收缩素阳性神经元主要和伏隔核表达多巴胺受体2型的抑制性神经元形成突触联系,相反,胆囊收缩素阴性神经元主要和伏隔核表达多巴胺受体1型的抑制性神经元形成突触联系。 “这是首次同时从基因和环路的水平鉴定了杏仁核表达愉悦和厌恶的候选基因及其相关的神经环路。”,李晓明教授解释道。

杏仁核相關的“厭惡”神經環路突觸活動異常介導抑郁症狀

臨床抑郁症患者屍體解剖和影像學等證據都表明“杏仁核”的體積在抑郁症患者中增大,並且當抑郁症患者面對負性情緒刺激時,他們的杏仁核也被顯著被激活,這提示杏仁核可能在抑郁症的發病過程中扮演著非常重要的作用。

爲了證實杏仁核這兩條編碼“愉悅”和“厭惡”神經環路在抑郁症中的作用,他們用了一種名爲“社會應激挫敗”的抑郁模型。他們將實驗小鼠放入攻擊性強的CD1品系小鼠的籠子裏,一旦實驗小鼠進入,CD1小鼠會立即追打和攻擊實驗小鼠,這個攻擊過程持續10分鍾,連續10天。在第11天,這些實驗小鼠被放入一個社會交互的曠場中,將CD1小鼠放在曠場中央,一部分小鼠表現出社會逃避,不願意和CD1小鼠進行社會交流,他們稱這些小鼠是悲觀型小鼠。課題組進一步利用“懸尾實驗”和“糖水偏好實驗”發現,這些悲觀小鼠表現出“行爲絕望”和“快感缺失”,即當被倒立懸挂時,悲觀小鼠更早地表現出放棄掙紮的狀態,並且它們對平時喜歡的糖水獎勵也無動于衷。相反,另外一群小鼠在經曆10天社會應激後,在第11天仍然願意與CD1小鼠進行交流,這些小鼠被稱爲樂觀型小鼠。“生活中,即使面對同樣的壓力時,有部分人更容易消沈,甚至進入長期的抑郁狀態,這與他們大腦有關。”,該論文的第一作者沈晨傑博士解釋道。

接著,他們利用離體腦片電生理記錄等技術發現,杏仁核相關“厭惡”神經環路的活動在悲觀型小鼠中異常活躍,如果人爲地光遺傳學抑制杏仁核“厭惡”環路的神經元活動,可以逆轉悲觀型小鼠的抑郁樣症狀,表現爲悲觀型小鼠主動接近CD1小鼠與它交流,並且掉入水中的求生欲和對糖水的喜好都大大增強。相反,如果在正常小鼠中持續激活腦內杏仁核的“厭惡”環路,這些正常小鼠慢慢地表現出行爲絕望和快感缺失的抑郁樣表型。“這就說明腦內杏仁核膽囊收縮素相關的厭惡環路可以雙向調節抑郁行爲,這爲以後治療抑郁症提供了一個新的治療策略。”,該論文的第二作者鄭迪博士說。

大麻素受體“刹車失靈”介導抑郁小鼠中“厭惡”環路突觸活動的增強

爲了進一步研究悲觀小鼠杏仁核相關“厭惡”環路活動增強的具體分子機制,他們利用原位雜交技術發現,大麻素受體大量表達在杏仁核膽囊收縮素肽類神經元陽性的“厭惡”神經環路中。

什麽是大麻素受體?大麻素受體是人的中樞神經系統中表達量最高的G蛋白偶聯受體之一。大麻素受體主要位于突觸前膜,腦內的大麻素受體不僅可以被令人上瘾的大麻主要成分植物性大麻素THC所激活,也可以被存在于神經系統突觸後膜産生的內源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油所激活。當神經環路上的突觸活動過強時,突觸後的神經元會産生內源性大麻素“逆行”到突觸前激動大麻素受體,被激活的大麻素受體可以抑制突觸前遞質的釋放,從而起到反饋性的調節,“如果把神經環路的突觸活動比作爲高速行駛的汽車,那腦內的大麻素受體就是這輛汽車的刹車系統。”沈晨傑博士說。

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小鼠脑内杏仁核区域胆囊收缩素(Cholecystokinin,CCK)和大麻素受体(Cannabinoid receptors,CB1)共表达情况

這些在杏仁核“厭惡”環路中高表達的大麻素受體和抑郁症又有什麽關系呢?他們在悲觀小鼠的腦內發現,其大麻素受體的表達水平較對照組小鼠和樂觀小鼠明顯降低,離體和在體電生理證據表明,悲觀小鼠腦內降低的大麻素受體表達使得杏仁核表達‘厭惡’的神經環路,其面對壓力時的過度突觸活動不能被有效抑制。並且,如果利用病毒敲降正常小鼠“厭惡”環路中的大麻素受體,這些小鼠會表現出對壓力的易感性,即當它們面對社會應激壓力時,更容易表現出抑郁樣的行爲表型。

“我們的結果證明大麻素受體對于杏仁核“厭惡”情緒的表達至關重要,一旦其表達或功能下降,都會導致杏仁核厭惡情緒的過度表達,就好比是行駛在高速公路上無法刹車的汽車,最終釀成大禍。”沈晨傑博士解釋道。“並且,值得注意的是,2007年一款一度被推崇的新型減肥藥,也就是大麻素受體的拮抗劑利莫那班在全球市場被緊急撤回,主要是因爲它在減肥的同時還會導致抑郁,我們的研究提供了大麻素受體功能下調導致抑郁症的神經環路解釋。”?

醫用大麻:抗抑郁治療的新曙光

早在千年之前传统医学的经典文献《皇帝内经》中,就记载了古人医用大麻的案例。大麻是一种非常有效的止痛剂,同时对恶心、呕吐也有较好的疗效。大麻的医用史可追溯到 5000 年以前,可以用于疼痛、呕吐、癫痫等。

既然抑郁小鼠中杏仁核“厭惡”環路中的大麻素受體表達下降,導致了突觸活動增強和厭惡情緒過度表達。那麽如果人爲給予外源性大麻素,能否起到抗抑郁效果呢?他們利用套管注射等方法,在抑郁小鼠腦內注射了人工合成的大麻,發現可以有效地逆轉小鼠的抑郁樣症狀。“醫用大麻用于抑郁症的治療仍有很長一段路要走”,李曉明教授說,“但是,我們的研究提示大麻素受體可以作爲一個抑郁症診斷的分子標記物,我們目前已經成功設計並合成了針對大麻素受體的臨床用PET示蹤劑,正在開展相關的臨床研究。”

据悉,《Nature Medicine》杂志评审专家对这一研究给了很高的评价,“这项工作非常新颖,具有高度的原创性,实验设计严谨,利用多种技术从分子、细胞、环路和行为等不同层面,在概念上更新了我们对重度抑郁症发病机理,应激神经生物学和杏仁核环路结构和功能的认识,并必将对这些领域产生重要影响。”“实验设计巧妙,结果不仅有趣,而且非常有实用价值,具有广泛的意义。”;“这项工作提供了让人信服的数据,证明了杏仁核胆囊收缩素阳性神经元到伏隔核环路中的大麻素受体在调节抑郁样症状中的重要性。”

該研究得到國家自然科學基金重點項目和“情感和記憶的神經環路基礎”重大計劃集成項目等的資助。

IMG_4019.jpg李晓明,医学博士、浙江大学“求是特聘”教授、教育部“长江学者”特聘教授、中组部国家“万人计划”创新领军人才、国家杰出青年基金获得者。李晓明博士分别于1996年和2003年从原第一军医大学获医学学士和医学博士学位。目前任浙江大學醫學院常务副院长、神经生物学系主任。李晓明教授实验室长期研究情感和情感障碍的神经环路机制,在突触和神经环路的结构和功能调控领域,尤其在精神分裂症、抑郁症等神经精神疾病的发病机制方面取得重要研究成果,代表性论文以通讯作者发表在国际著名期刊如《Nature Medicine》、《Nature Neuroscience》、《Neuron》等上,并被国际同行发表专文正面评述。


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